För att förstå hjärnstörningar, överväga astrocyten

Det här gick långsamt. “Vi tillbringade mycket tid, förmodligen de första åren, egentligen bara till att träna immunförsvaret och odla astrocyterna”, minns Caldwell. En utmaning var att se till att mediet innehöll få proteiner till att börja med – de skulle ha stört deras mätningar. Forskarna behövde också se till att odling av astrocyterna i en petriskål inte skulle förändra deras beteende från hur de skulle ha agerat i hjärnan.

När de väl hade konstaterat att de odlade cellerna betedde sig normalt och bibehöll sin förmåga att styra neuronal utveckling, tittade forskarna på proteinerna de gjorde och generna de uttryckte. Sedan jämförde de dem med normala celler. Över alla tre störningsmodeller hittade de 88 proteiner och cirka 11 gener som var uppreglerade – vilket betyder att deras kvantitet eller uttryck ökade.

Både Caldwell och Allen var förvånade över att de två ofta var osynkroniserade. Även om man kan tro att en ökning av en gens uttryck skulle korrelera med en ökning av proteinet som är associerat med det, var detta inte exakt fallet. Över de tre sjukdomarna fanns det inte mycket överlappning mellan de gener som var mest överuttryckta och de proteiner som var mest överproducerade. “Jag tror att det verkligen belyser, särskilt för olika sjukdomar, att du verkligen måste titta på protein,” säger Allen, snarare än att fokusera på enbart genuttryck.

Baldwin, som inte var inblandad i studien, håller med – och noterar att denna brist på överlappning är ett “slående” resultat. “Vad sekvensering inte kan fånga, som proteomik kan, är all reglering som sker när proteinet produceras”, säger hon. Sekvensering talar om för dig vilka gentranskript som finns tillgängliga, tillägger hon, men “berättar inte nödvändigtvis vilka som omvandlas till protein, eller i vilken takt de omvandlas till protein.”

Allens team fokuserade på ett fåtal särskilda proteiner som hade ökat i alla tre sjukdomsmodellerna. Den ena kallas Igfbp2, som hämmar genvägen för insulinliknande tillväxtfaktor (IGF) – ett hormon som normalt hjälper hjärnans utveckling. “Tanken var att det var för mycket av den här hämmaren som gjordes av astrocyterna”, säger Allen. Så labbet försökte undertrycka det. De gav levande möss med Retts syndrom en antikropp som blockerade Igfbp2, och de fann att deras nervceller växte mer normalt.

Ett annat protein som överproducerades i alla tre djurmodellerna kallas Bmp6. Det tros reglera astrocytmognad. Återigen testade teamet vad som hände när de vände ner på proteinet. Först placerade de musneuroner i en skål och tillsatte sedan proteinerna som utsöndrades av astrocyter från möss med Fragile X. Neuronerna kunde inte växa många neuritrankor. Men när forskarna försökte igen, den här gången med vätskan från Fragile X-astrocyter behandlade med en Bmp6-hämmare, växte dessa rankor. Att slå ut produktionen av Bmp6-proteinet verkade leda till mer normal neuronutveckling.

Och som det visar sig kan de två proteinerna vara sammankopplade – att öka Bmp6 kan också öka Igfbp2, säger Allen, “och det leder till några av dessa underskott.”

Leave a Comment

Your email address will not be published.